Derivati sostituiti del metil acridone-carbossilato come inibitori HDAC6 a doppio bersaglio CD1/CD2 per migliorare il fenotipo patologico della malattia di Alzheimer.

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa per cui l'istone deacetilasi 6 (HDAC6) rappresenta un target terapeutico promettente. La maggior parte degli inibitori di HDAC6 finora studiati si è concentrata sul dominio catalitico CD2, tuttavia ricerche recenti indicano un ruolo funzionale anche del dominio CD1 nella regolazione di substrati legati alla AD. Questo studio descrive la sintesi e caratterizzazione di una serie di derivati sostituiti di metil acridone-carbossilato, contenenti un gruppo metil estere, come inibitori duali che legano sia il dominio CD1 che CD2 di HDAC6. Il composto principale, denominato 6c, mostra un legame diretto e selettivo con HDAC6 e ne inibisce efficacemente l'attività in vitro. Analisi di docking molecolare suggeriscono che 6c interagisce con gli ioni zinco di entrambi i domini CD1 e CD2 tramite interazioni di coordinazione non chelanti. In modelli cellulari, 6c ha contrastato la depolimerizzazione dei microtubuli indotta dagli oligomeri di Aβ e ha ripristinato la capacità fagocitica della microglia compromessa. Nei topi trattati con oligomeri Aβ1-42, 6c ha impedito la deacetilazione di α-tubulina e Hsp90 mediata da HDAC6, migliorando inoltre le performance cognitive. Considerando anche le buone proprietà fisicochimiche e la sicurezza evidenziata, i derivati di metil acridone-carbossilato con attività duale CD1/CD2 su HDAC6 emergono come potenziali candidati per lo sviluppo di nuovi farmaci contro l'AD. Tuttavia, il lavoro riporta risultati preclinici e necessita di ulteriore validazione in studi clinici futuri.