Ottimizzazione strutturale di ibridi simili al donepezil per un profilo multi-target e ADME migliorato.

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo multifattoriale caratterizzato principalmente da disfunzioni colinergiche, malripiegamento proteico e alterazioni del metabolismo dei metalli. Date le molteplici cause sottostanti, gli approcci multi-target rappresentano una valida alternativa ai trattamenti mono-target attualmente approvati. Nel presente studio, partendo da due composti guida precedentemente identificati, sono stati progettati quindici nuovi derivati. Sono stati introdotti vari gruppi funzionali per valutare il loro impatto sulle colinesterasi (ChEs) e sulla idrolasi degli amidi degli acidi grassi (FAAH). In alcuni casi sono state osservate potenti e selettive inibizioni dell’acetilcolinesterasi umana, con valori di IC50 fino a 9 ± 1 nM per i composti 1 e 3. Tra questi, i derivati a base di ammina (composti 9 e 11) sono stati ulteriormente testati per la capacità di chelare ioni metallici Fe3+, Cu2+ e Zn2+ nell’ambito di una strategia mirata al metallo, mostrando elevata selettività (pFe3+ = 16.1, pCu2+ = 11.0, pZn2+ = 6.03 per il composto 11) e un pattern di legame metallico idoneo ad attività anti-AD. Inoltre, tali molecole hanno manifestato importanti proprietà antiossidanti (IC50 tra 17 e 45 μM per i composti 9-11), potenzialmente vantaggiose contro la sovrapproduzione di specie reattive dell’ossigeno tipica della malattia. Infine, l’intera serie è stata sottoposta a un ampio profiling in vitro legato alle proprietà ADME, risultando promettente dal punto di vista sperimentale. Limiti dello studio non sono dettagliati nell’abstract disponibile.