Integrazione a singola cellula dei modelli murini dell'autismo rivela firme trascrittomiche conservate di squilibrio eccitatorio-inibitorio e disfunzione gliale

L'autismo (ASD) è caratterizzato da una significativa eterogeneità eziologica che complica l'identificazione di meccanismi molecolari fondamentali. Questo studio ha integrato sistematicamente dati di sequenziamento a singola cellula (scRNA-seq) provenienti da 11 modelli murini differenti, genetici e ambientali, includendo oltre 300.000 cellule da diverse regioni cerebrali e fasi dello sviluppo. Applicando metodologie computazionali avanzate di armonizzazione (RPCA), sono stati identificati pattern trascrittomici convergenti e robusti, validi al di là delle specificità dei singoli modelli. I risultati evidenziano alterazioni diffuse nei percorsi di comunicazione neuronale, con un aumento del segnale eccitatorio-inibitorio mediato da pathway quali PTN, SLIT e PTPR. L'analisi delle comunicazioni tra cellule tramite NicheNet ha individuato accoppiamenti ligando-recettore implicati nell'alterata eccitabilità dei circuiti cerebrali, fornendo una mappa predittiva delle disfunzioni di interazione cellulare. Significativa è l'identificazione di disfunzioni gliali, caratterizzate da inibizione della funzione astrocitaria, con downregolazione di Aqp4 e Kcnj10 correlata a compromessi nell'omeostasi di acqua e potassio, oltre a disfunzioni metaboliche negli oligodendrociti maturi evidenziate da upregolazione dei geni della famiglia Olig e aumento della fosforilazione ossidativa. I geni differenzialmente espressi mostrano significativa sovrapposizione con geni di rischio ad alta confidenza listati da SFARI, specialmente nei sottotipi neuronali eccitatori. Il confronto con dati umani post-mortem da corteccia prefrontale e parietale conferma la conservazione di queste firme trascrittomiche, legate a deficit nella sintesi proteica sinaptica e allo sviluppo oligodendrocitario. Lo studio conferma lo squilibrio eccitatorio-inibitorio e la disfunzione gliale come patologie cellulari universali nell'ASD, offrendo un ampio riferimento per futuri sviluppi terapeutici con risoluzione a singola cellula.