Sintesi semisintetica e studio dell’attività di derivati eterei di α-mangostina con catene laterali N-eterocicliche come ligandi multitarget diretti contro l’Alzheimer.

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo multifattoriale che richiede approcci terapeutici multitarget. La α-mangostina (α-M), un composto naturale con potenzialità anti-AD multifunzionali, è limitata dalla scarsa solubilità in acqua e bassa biodisponibilità. Lo studio ha utilizzato una semi-sintesi regioselettiva tramite O-alchilazione di Williamson per ottenere tre nuovi derivati alchilaminici di α-M (1-3) con mono- o disostituzione regolabile. Previsioni in silico hanno indicato che i composti disostituiti 2 e 3 presentano una migliorata permeabilità ematoencefalica e biodisponibilità orale. Tuttavia, risultati sperimentali hanno mostrato che la monosostituzione rappresenta un compromesso ottimale tra attività antiossidante intrinseca e affinità per i target. Il composto 1 ha inibito efficacemente l’acetilcolinesterasi (AChE) con un IC50 di 0.11 μM e alto indice di selettività (59.27), ha contrastato l’aggregazione della β-amiloide autoindotta e mediata da AChE (rispettivamente 53.8% e 57.3%), e ha mostrato eccellente capacità antiossidante (·OH IC50 = 0.19 μM). La disostituzione ha migliorato l’inibizione della butirilcolinesterasi (BuChE) con occupazione espansa del sito attivo. Inoltre, il composto 1 ha ridotto i livelli di specie reattive dell’ossigeno di circa 48% in C. elegans. Questi risultati evidenziano il potenziale dei derivati α-M con sostituzioni modulabili come candidati promettenti nel trattamento multitarget dell’AD.