La downregolazione di Samm50 guida la disfunzione mitocondriale che innesca la ferroptosi e contribuisce alla neurotossicità e al deficit cognitivo indotti da ketamina.

L'abuso di ketamina è associato a deficit cognitivi persistenti e neurotossicità, ma i meccanismi sottostanti non sono completamente chiari. Questo studio, condotto su un modello murino di deficit cognitivo da ketamina e cellule neuronali ippocampali HT22, ha indagato il ruolo della proteina Samm50, essenziale per l'integrità della membrana mitocondriale esterna. La ketamina ha significativamente ridotto l'espressione di Samm50, associata a una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale (MMP) e dei livelli di ATP, oltre a un aumento dei radicali liberi (ROS). Inoltre, la ketamina ha incrementato l'espressione del recettore della transferrina TFR1, provocando accumulo di ferro, aumento della perossidazione lipidica e diminuzione dei regolatori della ferroptosi GPX4 e SLC7A11. I inibitori della ferroptosi Fer-1 e deferoxamina hanno mitigato la morte cellulare e alcuni segni della ferroptosi, ma non hanno ripristinato ATP o Samm50, mentre l'antiossidante MitoQ ha migliorato ATP, MMP e ROS. L'overespressione di Samm50 ha ripristinato la funzione mitocondriale e aumentato GPX4 e SLC7A11, riducendo la ferroptosi. Complessivamente, il lavoro propone un meccanismo a due fasi in cui la downregolazione di Samm50 da ketamina causa prima disfunzione mitocondriale, che a sua volta induce ferroptosi. Samm50 emerge come un elemento chiave che collega mitocondri e ferroptosi nella neurotossicità da ketamina, rappresentando un potenziale target terapeutico.