Strategie di ibridazione molecolare centrate sulla Rivastigmina per interventi multi-target nella malattia di Alzheimer: Progressi (2020-2026).

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo progressivo e multifattoriale caratterizzato da disfunzioni colinergiche, aggregazione di amiloide-β, iperfosforilazione della tau, stress ossidativo, compromissione mitocondriale, squilibri nei metalli e infiammazione neurocronica che conducono a declino cognitivo irreversibile. Nonostante anni di studi, i trattamenti attuali, come gli inibitori delle colinesterasi e gli antagonisti dei recettori NMDA, offrono solo sollievo sintomatico senza modificare la progressione della malattia. Tra questi, la rivastigmina (RIV), con la sua doppia inibizione di acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi e il suo meccanismo pseudo-irrevocabile, è oggetto di notevole interesse. Negli ultimi anni, RIV è stata utilizzata come scaffold farmacoforico per sviluppare molecole ibride multifunzionali secondo la strategia multi-target-directed ligand (MTDL), mirate a modulare simultaneamente i diversi percorsi patologici dell’AD. Questa review analizza criticamente i progressi dal 2020 al 2026 nella progettazione, sintesi, valutazione biologica e potenziale terapeutico di ibridi basati su RIV. Particolare attenzione è dedicata all’ibridazione razionale di RIV con vari farmacofori bioattivi, quali triptamina, cumarina, flavonoidi, melatonina, tacrina, acido ferulico, cannabidiolo e altri, per ottenere agenti multifunzionali con profili farmacologici migliorati. Gli ibridi descritti mostrano capacità potenziate di inibizione di AChE e BChE, soppressione dell’aggregazione di Aβ, attività antiossidante e chelante, effetti anti-infiammatori, modulazione delle monoamino ossidasi, neuroprotezione, stabilizzazione mitocondriale e migliore permeabilità ematoencefalica. Alcuni derivati presentano una potenza e un profilo neuroprotettivo superiori alla RIV originale, evidenziando l’importanza dell’approccio di ibridazione molecolare nella ricerca farmacologica per l’AD.