Progettazione razionale, sintesi e valutazione biologica di derivati α-chetoammide a base di indolo-piperazina come modulatori doppi dell'aggregazione di Aβ e tau per la malattia di Alzheimer.

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata dall'aggregazione patologica delle proteine amyloid-β (Aβ) e tau, due marcatori fondamentali dell'evoluzione della malattia. Agire contemporaneamente su entrambe le vie di aggregazione rappresenta una strategia terapeutica promettente. Questo studio descrive la progettazione razionale, la sintesi e la valutazione biologica di una nuova serie di derivati α-chetoammide basati su indolo-piperazina, derivanti dal precedente composto BD23, noto modulatore duale. È stata preparata una libreria mirata di ventiquattro composti, caratterizzati mediante risonanza magnetica nucleare (NMR) e spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS). La loro capacità di modulare l'aggregazione di Aβ42 è stata valutata tramite dosaggio di fluorescenza con tioflavina T, rivelando vari derivati capaci di alterare significativamente la cinetica di fibrillizzazione, con MD03, MD07, MD08 e MD10 come candidati più attivi. Il composto MD08 ha mostrato la migliore solubilità acquosa (0.037 ± 0.0035 mg/mL) e permeabilità moderata alla barriera ematoencefalica (Pe = 3.42 ± 0.33 × 10⁻⁶ cm/s). Ulteriori test hanno confermato che MD08 inibisce l'aggregazione di tau indotta da eparina in vitro senza effetti citotossici su cellule di neuroblastoma umano (SH-SY5Y). Studi in vivo su modello murino di declino cognitivo indotto da Aβ hanno documentato un miglioramento cognitivo dose-dipendente (2, 5 e 10 mg/kg), con l'efficacia del dosaggio più elevato paragonabile a donepezil. Analisi in silico, tra docking molecolare e simulazioni dinamiche, hanno supportato l'interazione stabile del composto con Aβ e tau. Nel complesso, MD08 emerge come un promettente modulatore duale dell'aggregazione per AD, da approfondire in studi preclinici.