La proteina isomerasi del disolfuro protegge contro i fenotipi di SLA/DFT associati alla ciclina F in modelli cellulari e di zebrafish.

Mutazioni nel gene CCNF, che codifica per la ciclina F, sono responsabili di una piccola percentuale di casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e demenza frontotemporale (DFT). La ciclina F mutata si localizza in modo anomalo nel citoplasma, compromettendo il sistema del proteasoma ubiquitina-dipendente, il trasporto dall'apparato di Golgi al reticolo endoplasmatico (RE), e induce stress del RE e apoptosi. La proteina isomerasi del disolfuro (PDI), una chaperone redox-attiva appartenente alla superfamiglia della tioredossina, è nota per proteggere da fenotipi ALS indotti da mutanti di SOD1, TDP-43 e FUS, ma la sua efficacia contro la ciclina F mutata non era ancora stata studiata. In questo studio, cellule Neuro-2a sono state co-trasfettate con ciclina F wild-type o mutata (S621G) marcata e PDI o vettore vuoto; sono state valutate localizzazione subcellulare, attivazione di XBP-1 e CHOP come marcatori di stress del RE, accumulo di un reporter del proteasoma (GFPu), morfologia nucleare e apoptosi (caspasi-3). Nel modello zebrafish, larve transgeniche transitorie sono state create co-iniettando mRNA di ciclina F e PDI e sono state valutate tramite risposta fotomotoria a 48 ore dalla fecondazione. I risultati indicano che la ciclina F mutata induce de-localizzazione citoplasmatica, stress del RE, disfunzione del proteasoma e apoptosi, tutte significativamente ridotte dalla co-espressione di PDI. Inoltre, le larve di zebrafish con ciclina F mutata mostravano deficit motori evidenti, recuperati quasi completamente con la co-espressione di PDI. Questi dati supportano un ruolo protettivo della PDI contro i fenotipi patologici associati alla ciclina F mutata in modelli cellulari e animali, indicando PDI come potenziale bersaglio terapeutico redox-based per SLA/DFT legata a CCNF. Limiti includono l'assenza di dati clinici e la necessità di ulteriori studi in modelli mammiferi e sull'efficacia a lungo termine.