Nuovi N-Acilidrazoni a base di pirimidina come inibitori doppi di AChE e antiossidanti mirati alla malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo multifattoriale caratterizzato da disfunzione colinergica e stress ossidativo, che rende interessante lo sviluppo di ligandi multi-target-directed (MTDLs) come strategia terapeutica. Questo studio ha progettato e sintetizzato una serie di nuovi N-acilidrazoni basati su pirimidinone (composti 6a-g) con sostituzioni ariliche o eteroariliche (furano). Le sostanze sono state testate in vitro per l'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) e per le proprietà antiossidanti. Il composto 6g ha mostrato la maggiore attività inibitoria con un valore IC₅₀ di 4,79 μM, circa 55,7 volte più potente rispetto a tacrina cloridrato (IC₅₀ = 266 μM) in condizioni di test standardizzate. Anche i composti 6a, 6b e 6f hanno dimostrato attività rilevante con IC₅₀ compresi tra 15,9 e 128,65 μM, mentre gli altri derivati mostravano attività moderata o debole. Le capacità antiossidanti valutate con saggi di scavenging dei radicali DPPH e ossido nitrico hanno evidenziato l’eccezionale potenza del 6g, superiore rispettivamente di circa 35 e 9 volte rispetto all’acido ascorbico standard. Studi di docking molecolare hanno supportato i dati sperimentali mostrando modalità di legame favorevoli nel sito attivo di AChE e potenziali interazioni con BuChE, 5-LOX e COX-2. Analisi in silico della farmacocinetica e della drug-likeness hanno fornito profili preliminari per ottimizzare la permeabilità della barriera ematoencefalica. Questi risultati indicano i N-acilidrazoni a base di pirimidinone come promettenti composti multifunzionali per lo sviluppo di nuove terapie contro il disturbo neurocognitivo di Alzheimer. L’abstract non riporta dati clinici né studi in vivo, pertanto le conclusioni sono limitate all’attività in vitro e a modelli computazionali.