FKBP51 microgliale guida la disfunzione immunometabolica collegando i disturbi neurocognitivi perioperatori e la malattia di Alzheimer.

Questo studio indaga il ruolo di FKBP51, una molecola immunoregolatrice, nei meccanismi patologici comuni tra i disturbi neurocognitivi perioperatori (PND) e la malattia di Alzheimer (AD), entrambe condizioni legate all'invecchiamento caratterizzate da depositi di Aβ, neuroinfiammazione e squilibri immunometabolici. Integrando dati trascrittomici di tessuti cerebrali affetti da PND e AD, FKBP51 è stata identificata come un gene chiave correlato al metabolismo anormalmente sovraespresso e associato al declino cognitivo in AD. L'analisi ha mostrato che FKBP51 è prevalentemente presente nei microglia e maggiormente espressa nei cervelli di pazienti AD e modelli murini. L'esposizione a oligomeri di Aβ42 aumenta significativamente l'espressione di FKBP51 in microglia. La riduzione di FKBP51 tramite siRNA ha migliorato la capacità fagocitica dei microglia verso Aβ e diminuito la produzione di fattori proinfiammatori. Studi meccanicistici hanno rivelato che FKBP51 interferisce con le vie metaboliche della ossidazione degli acidi grassi e fosforilazione ossidativa mitocondriale, causando riduzione della capacità respiratoria massima e produzione di ATP, alterazione del potenziale di membrana mitocondriale e accumulo di specie reattive dell'ossigeno. L'inibizione di FKBP51 ha invece migliorato tali parametri metabolici, ristabilendo la funzionalità microgliale e riducendo lo stato infiammatorio. Il lavoro sottolinea FKBP51 come fattore immunometabolico cruciale che, se aberrante, aggrava la neuroinfiammazione correlata ad Aβ e il deficit cognitivo in PND e AD, suggerendo nuove potenzialità terapeutiche mirate alla riprogrammazione metabolica microgliale.