Il metabolita della ketamina HNK migliora il sintomo di anedonia nei topi con morbo di Alzheimer

L'anedonia, ovvero la ridotta capacità di provare piacere, è un sintomo frequentemente osservato nei pazienti con morbo di Alzheimer (AD) ed è associata a un maggiore rischio di declino cognitivo e demenza, potendo rappresentare un marker precoce e un fattore di rischio psicopatologico. Gli antidepressivi attualmente disponibili mostrano efficacia limitata nel trattamento dell'anedonia, generando un importante bisogno medico non soddisfatto. In questo studio condotto su topi modello APP/PS1 di 8 mesi di età, è stata osservata una marcata anedonia tramite il test della preferenza per il saccarosio. La somministrazione di una singola dose del metabolita della ketamina (2R,6R)-idrossinorketamina (HNK) ha alleviato rapidamente il sintomo. Dal punto di vista meccanicistico, HNK ha incrementato il rapporto eccitatorio/inibitorio a livello prefrontale stimolando l'attività dei neuroni eccitatori, associato a una riduzione dei livelli di eEF2 fosforilato e a un aumento dell'espressione di BDNF e GLT-1. Questi risultati suggeriscono che HNK migliora l'anedonia nei modelli murini di AD attraverso meccanismi analoghi a quelli osservati nella depressione, indicando un potenziale intervento terapeutico da approfondire ulteriormente.