Integrazione della medicina delle reti e dei modelli fondamentali rivela alterazioni regolatorie specifiche per tipo cellulare nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è un disturbo neurodegenerativo complesso caratterizzato da declino cognitivo progressivo e neuroinfiammazione. Nonostante siano ben documentati i suoi marcatori molecolari, i meccanismi specifici a livello di tipo cellulare che guidano la disregolazione genica non sono ancora chiari. Questa ricerca integra due approcci avanzati: SCANet, impiegato per ricostruire le reti di co-espressione e regolazione genica, e il modello fondamentale scGPT, applicati a oltre un milione e trecentomila cellule distribuite in diciotto tipi cellulari. I risultati mostrano che le alterazioni trascrizionali associate all'Alzheimer si concentrano in moduli di co-espressione coerenti, coinvolti in organizzazione della matrice extracellulare, segnalazione immunitaria e comunicazione neuronale. Il confronto fra metodi evidenzia una convergenza a livello genico, con geni prioritari da scGPT incorporati nei moduli di SCANet, ma le corrispondenze a livello architetturale superiore risultano limitate e specifiche per tipo cellulare. L'integrazione di entrambi consente di recuperare vie note associate all'Alzheimer e di identificare nuovi candidati regolatori, come l'asse CEBPB-CENPQ negli interneuroni SST-GABA vulnerabili. Lo studio dimostra che l'unione della biologia delle reti con modelli fondamentali permette una prioritizzazione genica efficace accompagnata da interpretabile meccanismo biologico.