Determinanti genetici della demenza vascolare: associazioni con metaboliti ematici e prioritizzazione di candidati terapeutici

La demenza vascolare (VaD) è una forma comune di demenza derivante da un ridotto flusso sanguigno cerebrale, per la quale mancano trattamenti efficaci. Questo studio del 2026 ha applicato analisi di associazione genome-wide (GWAS), randomizzazione mendeliana (MR) e co-localizzazione per identificare metaboliti ematici e geni candidati correlati a VaD. Sono state analizzate ventiquattro molecole associate alla patologia, con enfasi sui metaboliti taurocolato e glutaroyl carnitina, considerati come coppie metabolita-gene di primario interesse. L'arricchimento dei percorsi metabolici ha coinvolto la biosintesi di aminoacil-tRNA e di aminoacidi ramificati. I geni APOE e GCDH sono emersi come candidati principali. L'analisi Phenome-Wide Association Study (PheWAS) ha confermato le note associazioni di APOE con la malattia di Alzheimer e i tratti lipidici, mentre GCDH ha mostrato associazioni più limitate alla glutaric acidemia tipo I. L'analisi a singola cellula ha localizzato l'espressione di APOE principalmente in microglia e astrociti; GCDH in oligodendrociti. Un'analisi di mediazione ha suggerito un percorso indiretto con coinvolgimento della proteina alfa-2-macroglobulina per il taurocolato. Un composto, aflatossina B1, pur altamente classificato in analisi in-silico, è escluso per tossicità nota. Lo studio fornisce una lista di candidati metabolici e genetici per ulteriori verifiche sperimentali e cliniche, senza stabilire proposte terapeutiche definitive.