L'espressione della Huntingtina mutante induce difetti proteasomiali, anomalie mitocondriali e morte cellulare nei muscoli di Drosophila.

La malattia di Huntington è un disturbo neurodegenerativo ereditario caratterizzato dalla perdita progressiva di neuroni, in particolare nei gangli della base, causata da una mutazione nel gene Huntingtin. Recentemente, è emerso che anche i difetti muscolari scheletrici contribuiscono alla patogenesi della malattia, sebbene il ruolo meccanico della Huntingtina mutante nei muscoli non sia ancora del tutto chiaro. In questo studio sono stati utilizzati due linee transgeniche di Drosophila melanogaster, una esprimeva il frammento di esone 1 del gene umano Huntingtin contenente 120 ripetizioni poliglutammato (polyQ), mentre l'altra esprimeva una porzione di 588 amminoacidi all'N-terminale con 138 ripetizioni polyQ. Sono state applicate tecniche comportamentali, molecolari e di imaging per valutare gli effetti dell'espressione di Huntingtina mutante nei muscoli indiretti del volo. I moscerini presentavano gravi difetti motori come ridotta capacità di arrampicata e locomozione, nonché una significativa riduzione della durata di vita. Tali fenotipi erano associati alla formazione di aggregati di Huntingtina mutata nei muscoli. Ulteriori analisi hanno mostrato compromissione dell'integrità mitocondriale con morfologia anomala, disfunzione del sistema proteasomiale e aumento dell'apoptosi. Questo lavoro fornisce importanti indicazioni sulla patogenesi muscolare nella Huntington, suggerendo un contributo significativo del muscolo scheletrico nella progressione della malattia e sottolinea la necessità di ulteriori ricerche per sviluppare terapie mirate.