Il differente controllo dell'inglobamento sinaptico da parte degli astrociti in relazione al genotipo APOE.

Le varianti geniche di APOE, che codificano per la proteina apolipoproteina E (ApoE), rappresentano modificatori genetici significativi del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer (AD). L'allele APOE ε4 (APOE4) è associato a un aumento sostanziale del rischio, mentre l'allele APOE ε2 (APOE2) sembra conferire una riduzione del rischio; l'allele APOE ε3 (APOE3) è considerato neutro. Una variante recentemente identificata, APOE3 Christchurch (APOE3CH), è stata segnalata come protettiva in forme familiari di AD. L'esatto meccanismo biologico attraverso cui APOE influenza la patogenesi rimane però poco chiaro. Il presente studio, pubblicato nel 2026, ha utilizzato un sistema in vitro con linee cellulari di astrociti murini umanizzati per esprimere differenti isoforme di APOE e ha analizzato la capacità di fagocitosi di sinapsi isolate da cervelli post-mortem di pazienti con AD. I risultati hanno evidenziato differenze isoformi-specifiche nell'inglobamento sinaptico, con un gradiente APOE2 < APOE3 < APOE4, coerente con il ruolo di APOE nella modulazione del rischio attraverso la fagocitosi sinaptica. Tuttavia, l'allele protettivo APOE3CH mostra una fagocitosi simile a quella di APOE4, suggerendo che la protezione non è mediata da una riduzione dell'attività fagocitaria degli astrociti. Questi effetti non sono attribuibili a differenze nel riconoscimento della fosfatidilserina, indicando la presenza di meccanismi aggiuntivi ancora da identificare. Lo studio propone dunque un ruolo differenziale degli isoformi APOE nell'influenza sull'attività degli astrociti nel contesto dell'AD. Nonostante gli avanzamenti, il lavoro è limitato all'analisi in coltura cellulare e richiede ulteriori esplorazioni in modelli in vivo per chiarire i meccanismi sottostanti.