La mutazione N141I della presenilina 2 associata alla malattia di Alzheimer altera l'omeostasi lipidica neuronale e la dinamica mitocondriale tramite la regolazione selettiva al ribasso del fattore di scambio del Golgi Gbf1.

Lo studio ha esplorato l'impatto della delezione della presenilina 2 (PS2) e della specifica mutazione N141I sull'omeostasi lipidica e sulla dinamica dei mitocondri nei neuroni primari di topo, in un contesto di malattia di Alzheimer familiare. Entrambe le condizioni hanno determinato una riduzione del contenuto lipidico neuronale, ma solo i neuroni con mutazione N141I hanno manifestato un recupero della lipidizzazione dopo supplementazione esogena, suggerendo una perdita parziale di funzione di PS2. Inoltre, i neuroni N141I hanno mostrato una diminuzione di OPA1, regolatore della fusione mitocondriale, anch'essa normalizzata dalla supplementazione lipidica. L'analisi RNA-sequencing ha evidenziato una downregolazione selettiva dell'espressione del fattore di scambio guaninico specifico del Golgi Gbf1 nel tessuto mutato, riscontrata anche a livello proteico. La riduzione di Gbf1 in fibroblasti embrionali di topo ha replicato il profilo lipidico dei neuroni N141I. Questi risultati identificano un asse PS2-GBF1-lipidi-mitocondri compromesso specificamente dalla mutazione N141I, evidenziando un meccanismo patogenetico indipendente dalla via amiloide che potrebbe contribuire alla neurodegenerazione e offrire nuovi bersagli terapeutici nella forma familiare di Alzheimer.